Княжение Василия было продолжением княжения Ивана III; он продолжал только то, что было начато его отцом. В 1506 году умер Король Польский и Великий Князь Литовский Александр, Василий надеялся, с помощью сестры Елены, вдовы Александра, быть избранным на Польский престол; но когда узнал, что Сигизмунд, брат Александр, назначен его преемником, тогда начал с ним искать ссоры и случай тотчас представился: Князь Михаил Глинский, зарезав своего врага Пана Яна Заберезского в его усадьбе близ Гродно и боясь последствий такого самоуправства, поднял мятеж, вступил в союз с Менгли-Гиреем, Молдавским Господарем и Василием, принять был в Москве с большим почетом и наделен землями и городами: Ярославцем и Медынью. Но война с Литвой ограничилась взаимными разорениями и кончилась союзом в 1508 г. Тогда Василий решил покончить с Псковом и для этого послал в Псков наместника Князя Ивана Михайловича Оболенского, который стал судить и распоряжаться без воли веча. Псковичи жаловались Василию, и он вызвал в Новгород Наместника и обидных людей и обещал их рассудить; жалующихся съехалось много, и в день Крещения Василий, собрав их всех, объявил, что простить их, если снимут вечевой колокол и покорятся Наместнику; видя свою судьбу, они послали увещание в Псков, Псковичи покорились, 13 января 1510 г. вечевой колокол снят дьяком Третьяк-Далматовым и Государю отослан в Новгород. Василий же, не доверяя Псковичам, с войском к ним приехал и собрав лучших людей, объявил им через своих Бояр, что их жалует в Московской земле, но что не пригоже жить в Пскове, до 300 семейств немедленно отправлены в Москву, а имение их роздано Московским людям. Московское управление казалось невыносимым для Псковичей по словам летописца «правда улетела на небо, а кривда осталась в суде» и Герберштейн замечает, что гуманные правы Псковичей стали заменяться грубыми и развращенными нравами Московскими. В 1513 г. Василий начал войну с Сигизмундом и домогался Смоленска, который в 1514 г. взят войсками Василия, благодаря неспособности начальствовавшего там Юрия Сологуба. Глинский, надеявшись получить Смоленск в удел, недовольный Василием, предлагал Сигизмунду перевести Смоленск обратно под его власть, но был пойман и заключен в Москве. Литовское войско под предводительством Князя Константина Острожского, бежавшего из Москвы в Литву в начале княжения Василия, и ненавидевшего Москву, хоть сам он был православного вероисповедания, разбило под Оршей на голову Васильево войско, 30000 человек пало, воеводы Князь Василий Шуйский отстоял город, повесив на стене желавших сдаться Острожскому. Василий засадил под стражу Рязанского Князя Ивана, который едва в 1521 г. успел бежать в Литву, жители же Рязани выселены и замещены Московскими людьми. В 1521 г. Татары под предводительством Махмет-Гирея подступили к Москве и с ними шел знаменитый Евстафий Дашкович с Днепровскими казаками, только что начинавшими свою историческую деятельность, разбив уже войско Московские, бывшие под предводительством брата Великого Князя Андрея и Князя Димитрия Бельского; Василий бежал из Москвы, но Махмет-Гирей послал к нему требование, чтобы он обязался платить ему дань, и только получив письменное обязательство, скрепленное великокняжеской печатью, отступил от Москвы к Рязани и послал к Рязанскому воеводе Хабар-Симскому грамоту Великого Князя, требуя чтобы он явился в стан. Воевода эту унизительную грамоту удержал у себя, а Татар принял пушечными выстрелами и заставил их возвратиться во свояси. Они, впрочем, увели много пленных, которых продавали после в Кафе. Эти события побудили Василия заключить в 1522 г. с Литвой перемирие на 5 лет, которое в 1526 г. было продолжено по 1533 г. стараниями Герберштейна, вторично приезжавшего в Москву послом Императора Карла V. Василий, чтобы стеснить Казань, основал на устье р.Суры город Васильсурск и завел ярмарку близ монастыря Макария Унженского в 1524 г., приказав Русским съезжаться туда вместо Казани и тем положил начало знаменитой Макарьевской ярмарке. В 1523 г. Василий покончил с последним удельным Князем Василием Шемячичем (внуком Шемяки), Князем Северским, верно и храбро в продолжение многих лет ему служившим, вызвал его в Москву, оковал его цепями и засадил в тюрьму, в которой Князь и кончил жизнь.
Василий не имел детей и после 20 лет супружества некому было после смерти оставить престол, поэтому решился развестись в 1525 г. с Соломенией, постриг ее в монахини и отправил в Покровский Суздальский монастырь, где она умерла в 1542 г., а в 1526 г. женился на Елене Глинской, дочери Василия, брата Михаила, томившегося еще в тюрьме за попытку бежать в Литву. Она то и была причиной развода, ее отец и дядя, люди образованные, юность провели в Италии и Германии, она тоже усвоила себе их обычаи и понятия и до того пленила Василия, что он сбрил для нее свою бороду, что было большим уклонением от обычаев не только с народной, но и с религиозной точки зрения. В 1530 г. Елена родила сына Ивана, а в 1532 г. второго сына Юрия. В 1531 г. Казань отдалась под власть Москвы, Крымцы сделали набег на окраины Московского государства, но были отбиты Князем Иваном Овчиной-Телепневым-Оболенским. В 1533 г. Василий на смертном одре постригся в чернцы, назначив Ивана приемником своим похоронен возле отца в Архангельском соборе.
Василий имел страсть к постройкам, воздвиг Благовещенский собор с первыми позолоченными главами на Руси и новый примыкающий к собору дворец, открытый в 1508 г. Многие церкви построены в 1514 г., в 1515 г. росписан Успенский собор и перенесены гробы всех Московских Великих Князей в Архангельский собор. Нижний Новгород, Тула, Коломна и Зарайск при нем обведены каменными стенами.
